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            胃腸間質瘤靶向藥物Avapritinib(阿伐普利尼,Ayvakit,BLU-285)即將在中國上市

            全球腫瘤醫生網2020-04-27711231

              胃腸間質瘤靶向藥物Avapritinib(阿伐普利尼,Ayvakit,BLU-285)即將在中國上市

              據悉,2020年4月23日,中國國家藥品監督管理局(NMPA)已受理胃腸道間質瘤(GIST)精準靶向藥Avapritinib(阿伐普利尼,Ayvakit,BLU-285)的新藥上市申請(NDA),此藥涵蓋兩個適應癥:分別為用于治療攜帶血小板衍生生長因子受體α(PDGFRA)外顯子18突變(包括PDGFRA D842V突變)的不可手術切除或轉移性GIST成人患者,以及四線不可手術切除或轉移性GIST成人患者。此藥在2020年1月9日已獲得美國FDA批準。

              Avapritinib

              ORR高達86%,Avapritinib為胃腸道間質瘤患者帶來新希望

              2019年11月,結締組織腫瘤學會年會(CTOS)年會上公布了NAVIGATOR I期臨床試驗中,關于avapritinib在PDGFRA外顯子18突變和接受四線GIST患者中的研究結果。

              1、研究背景

              截至2018年11月16日,共納入121例四線及以上患者(主要為KIT突變)和43例攜帶PDGFRA外顯子18突變的GIST患者。該試驗探討了該試驗最初給藥劑量采用“400mg 口服,每天1次",后來由于毒性原因將推薦劑量降低到“300mg 口服,每天1次"?;颊呓邮蹵vapritinib治療直至出現疾病進展或出現無法接受的毒性反應。

              2、療效數據

              對于攜帶PDGFRA外顯子18突變的患者,完全緩解(OR)3例,部分緩解(PR)34例,客觀緩解率(ORR)為86%。未達到中位反應持續時間(DOR)及中位無進展生存期(PFS)。截至數據截止日期(中位隨訪時間為10.9個月),仍有78%的患者對此有反應。

              Avapritinib臨床效果

              Avapritinib臨床數據

              111例四線或以上的 GIST 患者,完全緩解1例,部分緩解23例,ORR 為 22%,中位反應持續時間為10.2個月,中位PFS為3.7個月,中位隨訪時間為10.8個月。

              阿伐普利尼臨床效果

              阿伐普利尼臨床數據

              在安全性方面,大多數不良事件(AE)大多為1、2級,最常見的是惡心、乏力、貧血、腹瀉、嘔吐等;3-4 級相關 AE ≥2%,為貧血,乏力,低磷血癥,高膽紅素血癥,中性粒細胞減少和腹瀉。10%的患者由于治療相關 AE 而終止治療。

              3、臨床價值

              Avapritinib是首個被批準用于攜帶PDGFRA外顯子18突變的GIST患者的精準療法,是一種口服的、強效選擇性的KIT和PDGFRα抑制劑。Avapritinib 在 KIT 和 PDGFRα 突變的胃腸道間質瘤(GIST)中顯示了廣泛的抑制作用,包括PDGFRα基因D842V突變和其他原發或繼發耐藥突變。

              沒有鑰匙的鎖-PDGFRA外顯子18突變的GIST

              胃腸道間質瘤(GIST)屬于少見的間葉組織腫瘤,占所有胃腸道惡性腫瘤的 0.1%~3%,發病率為1~1.5/10萬。在患有胃腸間質瘤的人中,最常見的部位是胃和小腸,但也可能在胃腸道內或附近的任何地方發現。對于如果無法通過手術完全切除腫瘤或腫瘤已轉移,靶向治療是一種標準治療方法。

              目前,高達85%的GIST腫瘤在PDGFRA和KIT這兩個基因突變之一。這些突變導致異常KIT和PDGFRA蛋白的產生,從而驅動癌癥。這兩種蛋白質通??梢酝ㄟ^伊馬替尼和類似的藥物來關閉,這些藥物會阻止蛋白質的活性。 但是PDGFRA外顯子18突變卻很特別,它改變了PDGFRA蛋白的形狀,從而阻止了藥物與其結合。針對PDGFR [外顯子18]突變,以前的“鑰匙”都不適合這把“鎖”。

              Avapritinib選擇性結合PDGFRA和KIT蛋白,在實驗室研究中,該藥物可與所有測試的突變PDGFRA蛋白結合并抑制其在癌細胞中的活性。

              胃腸間質瘤目前已獲批的四款藥物

              胃腸間質瘤目前已獲批的四款藥物:Avapritinib、伊馬替尼、舒尼替尼、瑞格菲尼。Avapritinib僅與細胞中稱為激酶(紅色圓圈)的特定突變酶結合,而類似藥物則與更多激酶結合。 圖片:Cell Signaling Technology?! ?/p>

             獲批于胃腸道間質瘤(GIST)的靶向藥  其他癌癥適應癥  國內上市情況
             格列衛(Gleevec)|伊馬替尼(Imatinib)  急性淋巴細胞白血病(費城染色體陽性)、慢性嗜酸性粒細胞白血病、費城染色體陽性的慢性粒細胞白血病、隆突性皮膚纖維肉瘤、骨髓增生性腫瘤  上市,納入醫保
             瑞戈非尼(Regorafenib)|Stivarga  肝癌、結直腸癌  上市,納入醫保
             舒坦(Sutent)|舒尼替尼(Sunitinib)  西咸愛、腎癌  上市,納入醫保
             阿伐普利尼Avapritinib(Ayvakit)  無  未上市

              胃腸間質瘤的其他研究進展

              Ripretinib

              Ripretinib是一種II型激酶抑制劑,能廣泛地抑制KIT和PDGFRA中的活化環突變,是一種具有“開關控制”功能的激酶抑制劑,能使活化環(或激活‘開關’)進入不活躍的構象,進而抑制所有被檢測的KIT和PDGFRA突變體。Ripretinib在臨床前癌癥模型以及初期臨床試驗中顯示出的有效性也驗證了Ripretinib能夠抑制耐藥GIST患者中的普遍性KIT突變。

              III期研究(INVICTUS)的數據顯示:與安慰劑相比,接受Ripretinib治療患者的腫瘤進展或死亡風險降低了85%,中位OS 15.1個月,安慰劑組6.6月,Ripretinib對比安慰劑用于晚期GIST四線或以上治療,帶來PFS和OS的雙重獲益,且Ripretinib表現出較好的耐受性。

              Larotrectnib

              全球首個不區分腫瘤來源用于初始治療的靶向藥--Vitrakvi ®(拉羅替尼,larotrectinib,下文統稱拉羅替尼),自2018年11月獲批上市以來,給全球腫瘤界的醫生和患者都帶來了新的希望和選擇。

              該藥的最大看點在于,它是一款針對特定基因突變,而不針對特定癌癥種類的抗癌新藥。其所能治療的NTRK基因融合實體瘤包括乳腺癌、結直腸癌、肺癌、甲狀腺癌等17種癌癥類型,同時對成人和兒童都可以使用。在0.7%~3.6%的消化道腫瘤中存在NTRK基因融合。

              拉羅替尼治療效果

              拉羅替尼治療胃腸間質瘤CT影像對比圖

              所以,如果大家做了基因檢測,可以先看看是否有這些可能帶來生存奇跡的突變,可登錄全球腫瘤醫生網醫學部進行報告解讀。

              相信隨著越來越多靶向藥物的問世,胃腸間質瘤的患者能獲得更多的治療選擇和更長的生存獲益,也希望這些藥物能盡早在我國上市,納入醫保,造福更多的患者。

              參考文獻

              1.https://www.onclive.com/web-exclusives/avapritinib-takes-step-toward-chinese-approval-for-gist

              2.https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.11022

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