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            胃癌新藥,2021年胃癌靶向藥物和胃癌免疫藥(PD-1/PD-L1)及胃癌治療最新進展大盤點

            全球腫瘤醫生網2021-11-25胃癌治療79194

              胃癌新藥,2021年胃癌靶向藥物和胃癌免疫藥(PD-1/PD-L1)及胃癌治療最新進展大盤點

              胃癌是一種常見的惡性腫瘤,全球將近一半的新發胃癌患者和死亡病例在中國!胃癌的可怕之處在于,一旦發現,大部分患者已處于中晚期,治療的方式非常有限,患者的生存面臨著嚴峻的考驗。

              2021年是胃癌領域取得重大突破的一年!三款全新的HER2治療方案接連獲批,為晚期胃癌患者帶來了全新的長生存希望。除此之外,免疫治療在胃癌領域的適應癥也獲得了最新的批準,給病友們帶來更多的選擇。相信在不久的將來,我們將迎來更多的藥物和治療方案。全球腫瘤醫生網醫學部查閱了大量的文獻,將2021年胃癌領域最新的靶向及免疫治療進展為大家做了詳細的梳理,希望給大家帶來戰勝癌癥的信心和決心。

              2021胃癌靶向、免疫治療最新研究進展一覽

            2021胃癌靶向、免疫治療最新研究進展一覽

              一、HER2陽性胃癌最新治療進展

              HER2是胃癌第一個也是最重要的一個靶點,在胃癌當中的表達率大概是在15%左右。目前晚期胃癌HER2治療已獲得全球共識,NCCN指南推薦胃癌患者檢測HER2表達, 如果檢測結果顯示HER2+,那么患者一線推薦使用曲妥珠單抗聯合化療。

              目前已獲批的治療方案

              獲批的胃癌HER2陽性靶向藥物

              此外,多項抗HER2藥物以及聯合免疫治療的臨床研究正在進行中。

              01、一線治療胃癌緩解率達53%!瑪格妥昔單抗+PD-1療效顯著

              藥品名稱:Margenza(margetuximab-cmkb,瑪格妥昔單抗)

              作用靶點:HER2

              研發公司:MacroGenics公司

              藥物介紹:

              Margenza與曲妥珠單抗同為靶向HER2的單克隆抗體藥物。單克隆抗體的結構分為抗原結合片段(Fab)和結晶片段(FC)兩部分,Margenza對FC部分的結構進行了進一步的優化,因此可以取得更好的療效。2020年12月17日,FDA批準了Margetuximab-cmkb(Margenza)與化療的聯合用藥方案,用于治療HER2陽性的轉移性乳腺癌成年患者。

              臨床數據:

              2021年9月16日,MacroGenics公司公布了其HER2單抗Margenza(margetuximab-cmkb,瑪格妥昔單抗)與抗PD-1抗體聯用,一線治療HER2陽性,PD-L1陽性的胃食管腺癌(GEA)患者的臨床結果。

              截至2021年7月19日,在40名可以評估療效的患者中,21名獲得緩解(53%,95% CI, 36%-69%)。在接受過至少一次病灶掃描的41名患者中,32名患者的腫瘤縮小(78%),整體疾病控制率為73%,中位緩解持續時間為10.3個月,中位無進展生存期為6.4個月。在12和18個月時,總生存率為85%。

              02、疾病控制率100%!雙特異性抗體ZW25一線治療HER2+胃癌療效強勁

              藥品名稱:Zanidatamab(澤尼達妥單抗,代號為ZW25)

              作用靶點:HER2

              研發公司:Zymeworks/百濟神州

              藥物介紹:

              ZW25是一種基于Zymeworks的Azymetric TM 平臺的雙特異性抗體,其可以同時結合HER2的兩個非重疊表位,稱為雙互補位結合,可以雙重阻斷HER2信號,增加HER2蛋白從細胞表面的結合和去除,具有更強的抗HER2驅動腫瘤生長的作用。ZW25跨癌腫有效,副作用輕微,令學術界十分激動。

              臨床數據:

              2021年ESMO大會上,Zanidatamab 2 期臨床試驗公布了ZW25聯合化療一線治療 HER2 陽性胃食管腺癌 (GEA) 卓越數據!在28名可評估的患者中:

              ●已確認的總體客觀緩解率 (cORR) 為 75% ,疾病控制率 (DCR) 為 89%;

              ●扎尼達他單抗 + CAPOX/FP組的疾病控制率高達100%;

              ●中位緩解持續時間 (mDOR) 為 16.4 個月,中位無進展生存期 (mPFS) 為 12 個月;

              ●除一名患者外,所有患者的腫瘤大小均有所減少,在數據截止時,61% 的患者仍在接受治療!

              數據支持澤尼達妥單抗 + 化療作為一線 HER2 陽性 GEA 潛在新護理標準的基礎

              Zanidatamab與不同化療聯用的治療數據

              Zanidatamab與不同化療聯用,在28名患者中導致27名患者腫瘤縮小(圖片來源:Zymeworks官網)

              03、KN026聯合KN046全新方案獲FDA孤兒藥稱號

              藥品名稱:KN026(抗HER2雙特異性抗體)與KN046(PD-L1/CTLA-4雙特異性單域抗體)

              作用靶點:HER2

              研發公司:康寧杰瑞

              藥物介紹:

              KN026* 是康寧杰瑞采用具有自主知識產權Fc異二聚體平臺技術(CRIB)開發的抗HER2雙特異性抗體,可同時結合 HER2的兩個非重疊表位,導致雙HER2信號阻斷,達到曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯用的效果,如展示出更高的親和力,以及在HER2陽性腫瘤細胞株中具備優效的腫瘤抑制作用.

              KN046是康寧杰瑞自主研發的PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體,其創新設計包括:采用機制不同的CTLA-4與PD-L1單域抗體融合組成,可靶向富集于PD-L1高表達的腫瘤微環境及清除抑制腫瘤免疫的Treg。

              臨床數據:

              早期研究顯示,KN046聯合KN026在HER2陽性實體瘤中的客觀緩解率為64.3%(9/14),疾病控制率高達92.9%(13/14),該結果已在今年SITC發布。

              04、全新抗體歐聯藥物ARX788已獲FDA孤兒藥稱號

              藥品名稱:ARX788

              作用靶點:HER2

              研發公司:新碼生物/美國Ambrx

              藥物介紹:

              ARX788 是一種強效且高度穩定的抗體藥物偶聯物 (ADC),與 T-DM1 作用機制類似, ARX788是由抗 HER2 單克隆抗體赫賽汀和細胞毒性小分子藥物 AS269 組成的抗體偶聯藥物,抗 HER2 單克隆抗體可與人 HER2 特異性結合,AS269 為高效微管抑制劑,可抑制細胞生長。

              2021年3月18日,ARX788獲得FDA授予孤兒藥資格,用于治療HER2陽性胃癌和胃食道結合部癌;2021年1月,FDA授予ARX788 快速通道指定,用于治療HER2陽性乳腺癌。

              臨床數據:

              根據最新的臨床實驗數據顯示,截止2021年06月30日,共入組30例 HER2陽性晚期胃癌/胃食管連接部腺癌患者。其中90%的患者既往接受過曲妥珠單抗。在可評估的27例患者中,12例(12/27,44.4%)受試者最佳療效為部分緩解(PR),4例(4/27,14.8%)為疾病穩定(SD),總的客觀緩解率(ORR)為44.4%,疾病控制率為(DCR)59.3%。其中1.7mg/kg Q3W劑量組的ORR為42.9%,DCR達到了85.7%。ARX788安全性和耐受性良好。

              適應癥:二線治療HER2陽性胃癌

              招募信息:

              好消息是,由國內幾家知名的癌癥醫院牽頭,中國近期開展了ARX788新藥的臨床試驗,并且已經開始正式招募患者。想參加的患者可以聯系全球腫瘤醫生網醫學部進行評估申請。

              二、VEGF/VEGFR

              腫瘤的一大特征是具有合成新生血管的能力,因此抗血管生成是治療腫瘤的重要策略。目前抗血管生成類藥物在胃癌的治療中占有重要的位置,已有兩款藥物獲批。

              抗血管生成靶向藥

              除此之外,我國自主研發的其他抗血管生成藥物正在積極研發中。

              01、金妥昔單抗

              藥品名稱:金妥昔單抗

              作用靶點:VEGF

              研發公司:金賽藥業

              藥物介紹:

              金妥昔單抗為雷莫蘆單抗的Me-Too產品,屬于抗人血管內皮生長因子受體2(VEGFR2/KDR)單克隆抗體,能夠特異性的與人VEGFR2胞外結構域相結合。在體內通過阻止VEGFR2與其配體的結合,抑制該信號通路介導的血管內皮細胞增殖作用、抗凋亡作用、細胞遷移作用和血管通透性增加的作用,以達到抑制腫瘤的發展與轉移的效果。

              適應癥:二線治療晚期胃癌

              招募信息:

              經組織學診斷的晚期或轉移性胃或胃食管結合部腺癌患者,且既往接受過含鉑類聯合氟尿嘧啶類藥物一線化療期間或治療結束后3個月內疾病進展(輔助或新輔助治療期間或治療結束后6個月內疾病進展)

              三、MET擴增

              C-MET 是一種參與細胞存活和增殖的肝細胞生長因子 (HGF) 受體。突變類型包括突變,擴增,融合和重排。

              據統計,約3%-4%肺腺癌和20%-30%肺肉瘤樣癌中檢測到MET14號外顯子跳躍突變。MET擴增在消化道腫瘤中屬于一個新興的突變靶點,發生率約為0%-5%,但由于我國胃癌患者基數龐大,因此,MET抑制劑在胃癌領域仍然具有廣闊的應用前景。

              01、賽沃替尼治療MET擴增胃癌曙光初現

              藥品名稱:沃利替尼(Volitinib,Savolitinib)

              作用靶點:MET

              研發公司:和記黃埔

              藥物介紹:

              沃利替尼是一種小分子MET抑制劑,而MET是一種在許多類型實體瘤中表現出功能異常的受體酪氨酸激酶。沃利替尼被設計成為一種強效且高選擇性的口服抑制劑。2021年6月22日,中國國家藥品監督管理局(NMPA)宣布批準沃利替尼(Volitinib,Savolitinib)的上市申請,用于治療MET外顯子14跳躍突變陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者。

              臨床數據:

              2021年ASCO報道了一項根據基因型行精準治療的中國真實世界研究,11例MET擴增胃癌患者接受克唑替尼或賽沃替尼治療,3例患者(27%)反應,包括1例CR,2例PR,DCR 45%,中位PFS 2.1個月,中位OS 3.7個月。因此,MET抑制劑對于MET擴增胃癌的臨床治療潛力巨大。

              適應癥:二線治療晚期胃癌

              招募信息:

              賽沃替尼治療MET突變胃癌患者的研究正在招募,原本c-MET擴增患者,以及既往多種治療失敗的患者(有的患者耐藥后會出現c-MET擴增),在及時檢測到相關突變后均可申請入組。

              四、CLAUDIN18.2

              Claudin 18.2是一個泛腫瘤的靶點,在多種上皮腫瘤當中都有表達,尤其在胃癌和胰腺癌中存在較高的表達。在胃癌或胃食管結合部癌中,高達60%的患者檢測到Claudin 18.2的高度表達?;诖?,中國研究人員率先開展了眾多針對這一特異性靶點的靶向及免疫療法。

              01、疾病控制率83.3%!CAR-T療法治療晚期胃癌數據刷新記錄

              中國研究人員開發了國際上首個針對 Claudin18.2 的 CAR-T 細胞療法--CT041。

              2021年9月19日的ESMO盛會上,北京腫瘤醫院沈琳教授團隊向全球匯報了中國Claudin 18.2 CAR-T治療的最新研究成果。

              結果顯示:18 名至少 2 線治療(包括8例接受過PD-1)失敗的 胃/胃食管交界癌患者,在2.5×10? CAR-T 細胞的劑量下,客觀緩解率(ORR)高達 61.1%,疾病控制率(DCR)高達 83.3%。mPFS 為 5.6 個月,mOS 為 9.5 個月。在安全性方面,CT041 總體耐受性良好。

              CAR-T療法治療晚期胃癌數據刷新記錄

              來源 CARsgen Therapeutics

              這次數據之所以國內專家一致認為卓越出色,是因為歷史數據顯示,對于既往至少2線治療失敗的 胃/胃食管交界癌患者,化療的有效率僅為4%~8%,抗PD-1抗體的有效率也僅為11%,而CT041對于二線治療失敗,甚至是PD-1治療失敗后的客觀緩解率還能高達61.1%(這意味著61.1%的晚期胃癌患者接受CT041治療后,腫瘤明顯縮小),創下了三線治療有效率的最高記錄,為晚期胃癌患者打開了一扇希望之門!

              02、Zolbetuximab+化療新方案沖擊胃癌一線治療

              Zolbetuximab(IMAB362,claudixmab)是針對Claudin 18.2靶點開發的第一種藥物。它是一種嵌合的IgG1單克隆抗體,在腫瘤細胞表面特異性結合CLDN18.2,從而引起抗體依賴性細胞毒性(ADCC)、補體依賴性細胞毒性(CDC)、細胞凋亡和抑制細胞增殖。

              在目前所有被批準進入臨床試驗的靶向Claudin18.2藥物中,研發進度最快的也是Zolbetuximab,正在全球范圍進行多項多中心雙盲隨機Ⅲ期的臨床試驗。

              最新的臨床實驗數據表明,使用Zolbetuximab+EOX方案(表柔比星+奧沙利鉑+卡培他濱)一線治療Claudin 18.2陽性的胃及胃食管交界處腺癌患者,無進展生存期取得了顯著的延長。尤其是在Claudin 18.2表達比例≥70%的患者中,中位無進展生存期為9.0個月VS5.7個月,中位總生存期為16.5個月vs8.9個月,一線療效提升非常顯著!

              目前,Zolbetuximab已經獲得FDA的批準進行Ⅲ期臨床試驗,有望盡快得到更有價值的大型療效數據。近期,Zolbetuximab治療局部晚期不可切除或轉移性胃及胃食管交界處腺癌患者的臨床試驗獲得國家藥品監督管理局批準,正式開始在中國招募患者。

              03、AB011初期實驗結果積極

              AB011是一款重組人源化抗Claudin18.2單克隆抗體注射液,這是我國自主研發的國際上首個針對該靶點的人源化單抗。

              臨床前研究結果顯示AB011有良好的安全性和有效性。當與奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶聯合使用時,在腫瘤小鼠模型中表現出強大的體內抗腫瘤活性。

              近期最新的報道,AB011目前已經完成了單藥劑量遞增及劑量擴展階段治療,與化療聯合的一線治療正在進行中。單藥治療階段有既往接受過二線化療失敗的晚期胃癌患者達到了完全緩解(CR),在聯合治療階段,首例晚期胃癌患者首次用藥后6周腫瘤評估為部分緩解(PR),同時各項腫瘤指標也有顯著下降,均恢復到正常值以下,患者精神狀態較治療前有明顯好轉。

              目前,AB011正在我國開展治療Claudin18.2陽性實體瘤的臨床研究。

              04、LB-1908曙光初現

              傳奇生物的LB1908是一款靶向Claudin18.2(CLDN18.2)的CAR-T療法。

              LB1908利用了VHH抗體設計確保了它對CLDN18.2具有高度的特異性。在臨床前胃癌和胰腺癌的動物模型中,它都表現出強力的抗癌活性。

              目前,這款在研CAR-T療法已經進入劑量遞增1期臨床試驗。在首例接受最低劑量LB1908治療的患者中,它表現出良好的安全性和初步抗癌活性。在接受治療180天后,患者疾病穩定,而且在骨盆的腫瘤縮小15%,位于身體其它部位的病灶顯著縮小,患者的生活質量也獲得顯著提高。

              五、MUC17

              MUC17(Mucin-17)是一種跨膜粘蛋白,在胃/胃食管交界癌細胞膜上過表達,屬于腫瘤相關抗原。CD3是一種 T 細胞表面抗原,是經典的雙抗靶點之一。

              01、AMG199首次人體1期研究正式開始

              AMG199是一種靶向MUC17/CD3的雙特異性抗體。該藥物由兩個單鏈可變片段組成,一個針對腫瘤相關抗原(TAA)人粘蛋白17(MUC17),一個針對人CD3(T淋巴細胞上發現的一種T細胞表面抗原),具有潛在的抗腫瘤活性。給藥后,AMG199可與T細胞上的CD3和腫瘤細胞上表達的MUC17結合,促使T細胞和腫瘤細胞交聯,并誘導針對表達MUC17的腫瘤細胞的強效細胞毒性T淋巴細胞(CTL)反應。

              在2021ASCO大會上,公布了一項首次在人體的1期開放標簽劑量遞增研究(NCT04117958),評估AMG199治療MUC17陽性胃/胃食管交界癌癥患者的劑量限制性毒性及有效率。

              這是首個研究將MUC17作為潛在抗腫瘤靶標的臨床試驗,該研究目前正在進行中。

              AMG199治療胃癌的報道

              六、MMP9

              MMP9(基質金屬蛋白酶9)是在許多實體瘤和所有胃癌中過表達的蛋白質。它的作用是重塑細胞外基質; 它與增加的血管生成和增加的髓樣抑制細胞和[調節性T細胞]的募集相關。[MMP9過度表達]使免疫監視變得更加困難,使癌癥更容易分解基質并擴散。因此,MMP9是一個很好的靶標。

              01、65歲以上晚期胃癌患者或可獲益于安德西昔單抗治療

              Andecaliximab是一種MMP9抑制劑。GAMMA-1GAMMA-1是一項關于andecaliximab聯合FOLFOX一線治療胃癌患者的III期研究。結果顯示:在HER2陰性胃癌患者的一線治療中,與單獨的化療相比,未發現MMP9抑制劑安德西昔單抗(Andecaliximab)加入FOLFOX6可提高總生存期(OS)和無進展生存期(PFS)。但敏感性分析顯示該藥物可能對65歲以上老年患者有益。

              研究人員認為,在老年人群中,胃癌的生物學有點不同; 也許細胞外基質是不同的,這可能會導致老年人群的特異性敏感性

              七、DKK1

              DKK1(Dickkopf-related protein 1)的全稱是dickkopf相關蛋白1,其編碼基因在胚胎發育的過程中表達并發揮作用,并且可能在成人的骨骼形成中有重要意義。許多種類的癌癥中能夠觀察到該基因表達水平升高,其合成蛋白質能夠促進癌細胞的增殖、侵襲和生長。

              01、DKN-01聯合PD-1!一線治療胃癌,一半患者緩解!

              DKN-01是一款由飛躍制藥公司(Leap Therapeutics)研發的人源化單克隆抗體類藥物,能夠與DKK1特異性結合,并抑制其通路的信號傳遞。

              2020年9月25日,FDA授予DKN-01快速通道資格,用于治療曾經接受過含氟嘧啶和含鉑化療及HER2靶向治療后病情仍然進展的胃及胃食管交界處腺癌患者。

              臨床數據顯示DKN-01+派姆單抗治療未接受過PD-1/PD-L1抑制劑治療的DKK1陽性患者,整體緩解率為50%,疾病控制率80%;無進展生存期22周,總生存期32周。

              DKN-01曾于2020年6月獲FDA授予孤兒藥稱號,用于治療胃及胃食管交界處癌患者。目前,DisTinGuish試驗已經進行到了Ⅱa期,首例患者已經開始用藥。DKN-01治療婦科腫瘤、肝膽腫瘤及前列腺癌的臨床試驗同樣正在籌備中。

              八、FGFR2b

              FGFR這一靶點在膽管癌及尿路上皮癌等癌癥的治療當中的重要性已經得到了廣泛認可,而隨后的進一步研究也證實,5%~10%的胃食管腺癌患者存在FGFR2b擴增和過表達,HER2-胃癌中FGFR2b陽性比例則高達30%。

              01、一線治療胃癌!FDA授予Bemarituzumab突破性療法

              Bemarituzumab是一種FGFR2b受體特異性IgG1抗體,可以選擇性阻斷FGFR2b介導的生長因子信號。

              2021年4月20日,FDA授予安進公司研發的Bemarituzumab突破性療法稱號,用于聯合改良的FOLFOX6方案(mFOLFOX6),一線治療FGFR2b陽性、HER2陰性的局部晚期或轉移性胃及胃食管交界處癌患者。

              根據2021年胃腸道腫瘤專題研討會上公開的結果,在意向性治療(ITT)的患者共155例中,Bemarituzumab+mFOLFOX6治療的患者中位無進展生存期9.5個月,1年無進展生存率52.5%;而使用安慰劑+mFOLFOX6治療的患者,中位無進展生存期7.4個月,1年無進展生存率33.8%。

              九、PD-1/L1

              免疫治療藥物已經給各類實體瘤患者帶來了巨大的生存獲益,目前,FDA已經批準了兩款PD-1藥物用于不同胃癌的治療。

              胃癌免疫藥PD-1/PD-L1

              除此之外,還有一些在研的新型免疫治療藥物在胃癌的治療上取得了很好的療效,例如ICOS激動劑JTX-2011,IConIC 1/2期臨床研究中八例胃癌患者有兩例獲得了明顯的腫瘤退縮,疾病控制分別大于8.5個月及11個月,并且在治療過程中都出現了明顯的外周血免疫細胞亞群的變化,未來也期待ICOS激動劑在胃癌領域有進一步的突破。

              相信上面這些在研藥物給了晚期胃癌患者新的希望,同時也能看出,隨著新型臨床研究如雨傘籃子研究的推進,對檢測提出了更高要求,需要全面了解患者的基因圖譜 ,已經做了檢測的可以致電全球腫瘤醫生網醫學部全面的解讀報告獲得用藥方案及臨床試驗推薦。相信胃癌患者的明天會越來越好。

              “方舟援助計劃”“由全球腫瘤醫生網聯合無癌家園、權威基因檢測機構、國際藥廠、知名腫瘤中心發起的針對癌癥基因突變腫瘤患者的活動。本計劃旨在降低腫瘤患者基因檢測費用,為患者提供上市新藥和未上市新藥免費治療的機會。參加“方舟援助計劃”!為腫瘤患者持續提供抗癌藥物帶來的生存希望!

              想參加的病友可以將基因檢測報告,診斷報告電子版或拍照發送至doctor.huang@globecancer.com,郵件中留下聯系方式,醫學部收到報告分析完畢后一個工作日內電話聯系或直接致電全球腫瘤醫生網醫學部評估。

              國際知名胃癌專家

              丹娜法伯癌癥研究院Jeffrey Meyerhardt

              Jeffrey Meyerhardt

              丹娜法伯癌癥研究院

              MD安德森癌癥中心Milind Javle

              Milind JavleMD
            安德森癌癥中心

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