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            速遞|乳腺癌輔助治療藥物,FDA批準奧拉帕利(奧拉帕尼、Lynparza)作為BRCA陽性和HER2陰性的高危早期乳腺癌輔助治療方案

            全球腫瘤醫生網2022-03-16乳腺癌靶向治療7612

              速遞|乳腺癌輔助治療藥物,FDA批準奧拉帕利(奧拉帕尼、Lynparza)作為BRCA陽性和HER2陰性的高危早期乳腺癌輔助治療方案

              FDA批準奧拉帕利作為乳腺癌輔助治療方案

              2022年3月11日,FDA批準奧拉帕利(Lynparza,Olaparib)的新適應癥,作為生殖系(胚系)BRCA突變陽性、HER2突變陰性的高危早期乳腺癌患者的輔助治療方案。

              這是首個也是目前唯一一個獲批用于輔助治療BRCA突變的早期乳腺癌的PARP抑制劑,該批準基于OlympiA Ⅲ期試驗的結果。

              試驗結果顯示,與安慰劑相比,接受奧拉帕利治療的患者,疾病復發進展、罹患二次腫瘤或死亡的風險降低了32%。

              生存期方面的優勢同樣,接受了奧拉帕利治療的患者,與安慰劑組相比,疾病進展及死亡的風險降低了32%。

              研究者表示,詳細的生存期數據將于即將召開的大會上公開。

              2020年,乳腺癌已經超越了肺癌,成為了新發患者數量最多的惡性腫瘤。與肺癌等其它類型的癌癥相比,更多的乳腺癌患者能夠在早期被確診,更有機會接受手術,徹底清除病灶。

              大約5%~10%的乳腺癌患者存在BRCA突變,而且胚系的BRCA突變是一種可能被傳遞給后代的突變類型。和HER2突變一樣,BRCA突變也是乳腺癌治療當中必須重視的常見亞型。

              PARP抑制劑一直是靶向治療藥物中比較特殊的一種。它們從最初問世開始就用于治療BRCA突變的患者,通過抑制一條與PARP相關的通路,來使因發生了BRCA突變而導致BRCA相關通路異常的癌細胞死亡。

              而除了BRCA突變的癌癥以外,PARP抑制劑還被證實在各類因HRR相關基因突變而導致的同源重組修復缺陷(HRD)的腫瘤的治療中具有出色的效果。目前,這些研究主要集中在幾個HRD的“重災區”,包括卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌等。

              奧拉帕利(Olaparib,Lynparza)是一款具有開創性意義的藥物。從最開始的BRCA1/2突變,到現在的同源重組修復缺陷(HRD),自上市至今,奧拉帕利的適應癥經歷了多次顯著的擴展,有力地扭轉了卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌等多類患者的生存困境。

              此次獲批的奧拉帕利方案是首個正式獲得批準的、針對BRCA突變乳腺癌的輔助治療方案。我們都知道,在一款新藥獲批的同時,FDA經常會同步批準一些伴隨診斷手段,作為一種官方推薦的檢測方案,更好地判斷一名患者是否能夠從這種新治療方案當中獲益。

              此次奧拉帕利的新適應也不例外。3月15日,FDA針對這項適應癥批準了BRACAnalysis CDx檢測作為伴隨診斷手段,以篩選符合方案要求的、有可能從奧拉帕利治療當中獲得臨床益處的生殖系(胚系)突變陽性、HER2陰性、高風險早期乳腺癌患者。

              FDA:使用PARP抑制劑前,推薦選擇這些檢測方案

              2018年12月,奧拉帕利的卵巢癌一線維持治療適應癥獲批時,FDA同時批準了BRAC Analysis CDx作為伴隨診斷方案,用于鑒定患者的BRCA突變狀態。

              2020年5月,FDA批準了myChoice CDx作為奧拉帕利的卵巢癌適應癥伴隨診斷方案,用以檢測患者的HRD狀態。

              同月,FDA再次批準了FoundationOne CDx和BRAC Analysis CDx作為奧拉帕利的前列腺癌適應癥伴隨診斷方案,用以檢測存在同源重組修復(HRR)相關基因突變。

              其中,FoundationOne CDx的324個基因中包含14個HRR相關的基因。這意味著,僅僅檢測BRCA1/2突變,遠不能完整地評估患者的HRD狀態。

              2020年11月,FDA批準了FoundationOne CDx作為奧拉帕利的前列腺癌適應癥伴隨診斷方案,用以檢測存在有害的或疑似有害的胚系及體系HRR相關基因突變。

              2022年3月,FDA批準了BRACAnalysis CDx檢測作為伴隨診斷手段,以篩選符合方案要求的、有可能從奧拉帕利治療當中獲得臨床益處的生殖系(胚系)BRCA突變陽性、HER2陰性、高風險早期乳腺癌患者。

              HRD檢測:比BRCA更加全面的檢測方案

              看過這些FDA批準的伴隨診斷項目,相信許多患者都產生了一些疑問:什么是HRD檢測?HRD檢測和BRCA檢測有什么關系?為什么原本應當檢測BRCA基因的患者,可以轉而使用HRD檢測?

              事實上,BRCA突變只是多種可能導致HRD的原因之一,其它HRR相關基因突變同樣可能導致這一結果。以HRD最高發的癌種之一卵巢癌為例,根據現有統計學結果,存在HRD的患者在所有卵巢癌患者中約占53%,其中僅有約20%的患者屬于BRCA突變。

              HRD人群概率

              換句話說,進行HRD檢測可以使PARP抑制劑敏感人群從占20%左右的BRCA突變人群擴大到占50%左右的同源重組缺陷陽性人群。

              標準的HRD檢測包括BRCA1/2突變狀態和基因組不穩定性狀態的評分(GIS,或稱HRD評分),是一種比單純BRCA檢測更能有效評估患者對PARP抑制劑敏感程度的檢測方案。

              PARP抑制劑治療HRD陽性患者,療效同樣確切

              PARP抑制劑一直是靶向治療藥物中比較特殊的一種。它們從最初問世開始就用于治療BRCA突變的患者,通過抑制一條與PARP相關的通路,來使因發生了BRCA突變而導致BRCA相關通路異常的癌細胞死亡。

              隨著研究的深入,研究者們發現,PARP抑制劑在各類因HRR相關基因突變而導致的HRD陽性疾病的治療中同樣具有非常出色的效果。目前,這些研究主要集中在幾個HRD的“重災區”,包括卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌等。

              根據PAOLA-1試驗和PRIMA試驗的結果,HRD檢測結果與卵巢癌患者接受PARP抑制劑一線維持治療的療效有顯著的關系。HRD陽性的患者,接受一線維持治療的無進展生存期,顯著長于HRD陰性的患者。

              PARP抑制劑治療數據

              同樣的結果也出現在尼拉帕利的臨床試驗中。在攜帶BRCA基因突變的患者中,尼拉帕利治療的整體緩解率為29%;在不攜帶BRCA突變、但HRD陽性的患者中,尼拉帕利的整體緩解率為15%;在不攜帶BRCA突變、同時也不存在HRD狀態的患者中,尼拉帕利的整體緩解率僅為3%。

              這些研究結果均證實,即使不存在BRCA突變,HRD陽性的患者仍然可以從PARP抑制劑的治療中獲益顯著。

              不論初治或復發,均可從HRD檢測中獲益

              隨著越來越多的研究結果出爐,專家們對于PARP抑制劑治療各類HRD陽性癌癥的重要性已經給予了充分的重視。

              以HRD最高發的癌癥之一卵巢癌為例,根據多項權威指南推薦,BRCA突變是卵巢癌初治患者必須檢測的生物標志物之一;部分指南(中國專家共識)也推薦患者在條件允許的情況下評估HRD的狀態。

              HRD治療共識

              不僅是初治患者,各類經過既往治療后復發的卵巢癌患者同樣可以從上述幾種PARP抑制劑生物標志物檢測當中獲益。如果患者既往接受過檢測,通常情況下不推薦檢測同類項目;但如果患者既往接受的是BRCA檢測,且結果為陰性,也可以考慮進行HRD檢測,進一步進行評估。

              HRD檢測分類

              根據Study19、NOVA、ARIEL3等多項研究的結果,鉑敏感復發卵巢癌患者可以從各類PARP抑制劑(包括奧拉帕利、尼拉帕利、魯卡帕利等)的治療當中獲益,患者的無進展生存期明顯更長。

              PARP抑制劑治療數據

              而既往未進行過BRCA1/2或HRD檢測且鉑耐藥復發的卵巢癌患者,若考慮PARP抑制劑單藥作為后線治療,僅需接受胚系和(或)腫瘤BRCA1/2檢測。

              同樣,Study42、ARIEL-2、QUADRA、CLIO等多項研究也已經證實,PARP抑制劑末線治療也可使患者生存期獲益。

              PARP抑制劑治療數據

              當HRD檢測不可及,還有一根"救命稻草"

              HRR檢測是一種針對同源重組修復(HRR)相關基因的檢測,其中包含BRCA1/2的檢測。如果說BRCA基因突變是導致HRD的一部分原因,那么HRR檢測中包含的檢測項目顯然能夠更全面地覆蓋HRD的各種成因。

              HRD治療對比

              專家指出,當出于某些原因導致HRD檢測不可及時,也同樣可以考慮進行HRR檢測,以判斷患者同源重組修復通路其他基因是否存在有害突變,同時也可以預測患者接受鉑類化療的敏感程度。

              哪些患者更適合做HRD檢測

              從目前市面上的產品來說,基礎的BRCA檢測是最多的,HRD和HRR檢測比較少。也因此,相當一部分患者會陷入“已經做過了BRCA檢測,究竟要不要再做一次HRD檢測”,或“HRD檢測比較貴,該不該多花一份錢”的糾結之中。

              患者究竟需不需要進行更多或更復雜的檢測?一次檢測的價格并不便宜,這些額外花出去的錢真的值嗎?

              對此,小匯給各位患者的建議是,大家應該根據患者的癌癥類型、分期、預計選擇的治療方案,結合相關臨床試驗中得到的結果,并綜合考慮自身經濟承受能力來進行選擇。

              如果希望得到更多或更加詳細的幫助,大家可以咨詢全球腫瘤醫生網醫學部,在專業醫學顧問的指導下進行選擇。

              目前,幾款已經獲批上市的PARP抑制劑的適應癥主要集中于乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌這幾個癌種,換句話說,這幾個癌種的患者存在BRCA突變或HRD的概率比較大,接受HRD檢測,發現存在HRD陽性、或者得到一些有價值的指導信息的可能性也會大一些。

              01、乳腺癌

              BRCA的全稱是乳腺癌易感基因,對于乳腺癌的意義當然也是非同尋常。除了預測發病風險、指導精準治療,BRCA及HRD檢測對于乳腺癌治療方案的選擇以及最終療效的評估也有非常重要的指導意義。

              TNT研究結果顯示,在發生了BRCA1/2體細胞突變的患者中,卡鉑的響應率為68.0%,而在BRCA1/2突變陰性的患者中,卡鉑的響應率僅有28.1%。

              另一項TBCRC30研究則是針對不同HRD狀態的患者使用鉑類和紫杉醇類化療的響應率。盡管研究樣本較少、結果僅能作為參考,但我們還是可以從中看出一些趨勢:HRD陽性的患者使用順鉑和紫杉醇類化療的響應率相似;HRD陰性的患者對紫杉醇的響應率高于鉑類藥物,且高于HRD陽性患者的響應率。

              總得來說,如果晚期乳腺癌患者希望更精確地評估化療等治療方案的效果、并在綜合考慮過經濟因素之后仍然認為這部分額外花銷是值得的話,可以考慮進一步地選擇HRD檢測。

              02、卵巢癌

              包括奧拉帕利在內的多款PARP抑制劑,都是非常重要的卵巢癌治療藥物,其應用貫穿了患者的一線維持治療至后線、末線治療,因此患者接受BRCA檢測的獲益非常明確。

              而越來越多針對HRD陽性患者的試驗也證實,多款PARP抑制劑對于HRD陽性患者同樣具有比較顯著的治療效果,因此各位患者可以參考指南推薦或專家共識,結合自身的治療意愿來進行選擇。

              03、前列腺癌

              HRD陽性的轉移性去勢抵抗性前列腺癌同樣是奧拉帕利的重要適應癥,目前已經獲得了FDA的批準。能夠獲批用于前列腺癌的藥物不多,如果患者有意嘗試奧拉帕利治療,可能需要在醫生的指導下選擇HRD檢測。

              04、胰腺癌

              2019年底FDA批準了奧拉帕利的BRCA1/2突變陽性轉移性胰腺癌一線治療適應癥,與對照組相比,奧拉帕利治療能使患者的響應率提升近一倍、緩解持續時間提升接近6倍之多。

              目前,一項Ⅱ期臨床試驗(NIRA-PANC)正在驗證尼拉帕利單藥治療HRD陽性的不可切除或轉移性胰腺癌患者的效果。

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