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            結直腸癌免疫治療和結直腸癌靶向治療是結直腸癌精準治療的兩個必須了解的方向

            全球腫瘤醫生網2022-07-25結直腸癌治療7299

              結直腸癌免疫治療和結直腸癌靶向治療是結直腸癌精準治療的兩個必須了解的方向

              大家近幾年在結直腸癌這類癌癥的新聞里,看到多少個“100%”或者接近100%的數據了?

              2020年ASC大會上,JMT101聯合mFOLFOX6方案治療EGFR ex20ins的結直腸癌患者疾病控制率高達100%;2021年ESMO大會上,阿達格拉西布聯合曲妥珠單抗方案在KRAS G12C的結直腸癌當中也取得了高達100%的疾病控制率;不久前,《新英格蘭醫學雜志》上刊發多塔利單抗(多斯塔利單抗,Dostarlimab)治療14位dMMR的局部晚期直腸癌患者,得到了100%的完全緩解率。

              這幾款藥物,尤其是其中的多塔利單抗這款PD-1抑制劑,在結直腸癌患者當中引起了巨大的關注。

              這一次,基因藥物匯就來針對這些結直腸癌的新靶向藥物、新免疫藥物以及新治療方案,給大家講一講結直腸癌的精準治療。

              結直腸癌免疫治療

              提到結直腸癌的免疫治療,最受關注的當然是近期大熱門的多塔利單抗。

              不久前,《新英格蘭醫學雜志》(The New England Journal of Medicine)上發表了一篇研究報告,PD-1抑制劑Dostarlimab(Jemperli),中文名又叫多塔利單抗或多斯塔利單抗,治療14位錯配修復缺陷(dMMR)的局部晚期直腸癌患者,得到了100%的完全緩解率。

              這個數據非常的令人振奮!

              不過呢,其中必須關注的一點是,接受治療的必須是dMMR的患者,也就是錯配修復功能缺陷的患者。這部分類型的患者在所有結直腸癌當中占比僅有約10%~15%,比EGFR突變的檢出率都要低不少,并不像大家所想象的那樣,對所有(結)直腸癌都能有那么好的療效。

              1、MSI-H或dMMR

              目前,已經獲批了結直腸癌適應癥的PD-1抑制劑有派姆單抗,可以作為微衛星不穩定性高(MSI-H)或錯配修復障礙(dMMR)患者的一線治療選擇。43.8%的患者對于這一方案有響應、即病灶縮小超過30%,48.3%的患者能夠在接受治療的情況下維持超過2年的無進展。

              納武單抗聯合伊匹木單抗的“O+Y”方案也可用于治療MSI-H或dMMR的患者,54.6%的患者有響應、即病灶縮小超過30%。

              新晉的PD-1抑制劑“明星”多塔利單抗同樣獲得了NCCN指南的推薦,用于MSI-H或dMMR的患者。

              總得來說,存在微衛星不穩定性高(MSI-H),或者錯配修復障礙(dMMR)這兩種表現的患者,已經有了一些效果比較理想的治療手段。但是微衛星穩定(MSS)的患者,以及沒有錯配修復缺陷的患者,治療手段是不夠理想的。

              針對這部分患者,一些方案做出了嘗試。

              2、非MSI-H或dMMR的患者

              一些前期的研究結果顯示,卡培他濱與貝伐單抗的組合能夠誘導免疫刺激作用,因此,一項用于評估派姆單抗+卡培他濱+貝伐單抗組合方案的Ⅱ期試驗投入了臨床。

              結果很難說是否足夠理想:9%的患者病灶縮小超過30%,但是有70%的患者沒有出現進展。

              另一項試驗使用了派姆單抗+樂伐替尼的組合,22%的患者病灶縮小超過30%。

              但對于這部分的患者來說,療效最理想、潛力最大的其實不是免疫檢查點抑制劑,而是另一類重要的靶向治療藥物——靶向藥物。

              結直腸癌靶向治療

              為結直腸癌奠定了靶向治療基礎的是EGFR抑制劑,尤其是其中的帕尼單抗(2005年獲批)以及西妥昔單抗(2006年獲批)。這一次,基因藥物匯將從結直腸癌EGFR抑制劑耐藥當中最常見的KRAS突變入手,帶大家了解一些非常值得結直腸癌患者嘗試的、正在進行臨床試驗的靶向治療新藥。

              KRAS:新藥新方案,療效更新

              KRAS是結直腸癌中陽性率最高的突變類型,可以達到32%~40%。但針對這一靶點,臨床上長期缺乏精準醫療方案,患者預后較差。

              許多研究已經證實,KRAS突變的存在,可能導致包括EGFR抑制劑等在內的其它藥物療效降低,是很多已經獲批的EGFR抑制劑藥物的禁忌癥。

              在非KRAS突變的患者中,帕尼單抗+FOLFOX4的療效總是能夠優于單獨的FOLFOX4化療方案(中位無進展生存期:9.6個月 vs 8.0個月),在非RAS突變的患者中也有相似的獲益(中位無進展生存期:10.1個月 vs 7.9個月);但在KRAS突變的患者中,帕尼單抗聯合方案治療的患者生存期反而更短(中位無進展生存期:7.3個月 vs 8.8個月)。

              去年的時候,兩款KRAS抑制劑震撼上市,先后獲批了非小細胞肺癌的適應癥,讓結直腸癌的患者也看到了希望。而就在不久前,另一種新的藥物組合,為這部分癌癥的治療開創了全新的思路。

              1、KRAS+EGFR:緩解率幾乎翻倍

              使用KRAS抑制劑是一個不錯的思路,但在結直腸癌的治療當中,光憑借KRAS抑制劑的“力量”似乎還不足夠。近期,使用KRAS抑制劑Adagrasib聯合EGFR抑制劑西妥昔單抗,雙靶向方案治療KRAS突變結直腸癌的臨床試驗亞組公開了結果,聯合方案的緩解率幾乎達到了單藥方案的兩倍!

              根據2021年ESMO大會上公開的結果,使用Adagrasib單藥治療KRAS G12C突變結直腸癌的整體緩解率為22%,疾病控制率為87%;而使用Adagrasib聯合西妥昔單抗,KRAS抑制劑+EGFR抑制劑的雙靶向方案,整體緩解率為43%(最終糾正為39%),疾病控制率為100%!

              2、Adagrasib:控制率94%

              Adagrasib的Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1試驗(NCT03785249)所納入的患者均為KRAS G12C突變陽性、無法切除或轉移性的非小細胞肺癌或結直腸癌患者,接受Adagrasib單藥治療。

              在所有非小細胞肺癌和結直腸癌患者中,Adagrasib治療的整體緩解率分別達到了45%和17%,疾病控制率更是高達96%和94%;在其它實體瘤的治療中,子宮內膜癌、胰腺癌、卵巢癌和膽管癌的患者各1例,均達到了臨床部分緩解,2例闌尾癌患者疾病穩定,全部6例患者均在繼續接受治療。

              Adagrasib治療結直腸癌的數據

              3、AMG510:控制率76.2%

              Sotorasib(AMG510)是首款抵達臨床階段的KRAS G12C抑制劑。根據已經發布于2020年ESMO大會亞洲分會上的數據,AMG510在多種消化系統腫瘤的治療中展現出了良好的安全性與初步療效。

              AMG510治療結直腸癌的數據

             ?、衿诘腃odeBreaK 100試驗結果顯示,AMG510治療42例KRAS G12C突變型結直腸癌(大腸癌)患者,緩解率7.1%,疾病控制率達到了76.2%。絕大多數患者對于治療的耐受性良好,并未發現劑量限制性毒性、嚴重或致命的不良事件以及會導致治療中斷的不良事件。

              BRAF:聯合方案成為發展主流

              BRAF突變在轉移性結直腸癌中的陽性率大約在10%~15%,同樣也是一個非常重要且難治的類型。長期以來,BRAF都是結直腸癌靶向治療的重要靶點之一。

              針對這一靶點的已經獲批的藥物比較多,而近期的研究主流,更是集中在了這些藥物與其它靶向藥物、免疫檢查點抑制劑藥物的聯合方案上。

              1、BRAF+EGFR:緩解率10倍

              西妥昔單抗在結直腸癌治療中的地位,從上一個靶點的研究中相信大家已經有了一定的認知。除了KRAS,西妥昔單抗在與BRAF抑制劑的聯合當中也發揮了非常重要的效果。

              近期,FDA批準了西妥昔單抗與康奈菲尼(一款BRAF抑制劑)的聯合用藥方案,用于治療BRAF V600E突變的轉移性結直腸癌成年患者(經治)。

              這兩款藥物的聯合用藥方案,治療患者的中位總生存期為8.4個月,而接受伊立替康+西妥昔單抗或FOLFIRI+西妥昔單抗治療的患者僅有5.4個月。

              中位無進展生存期的差異更加顯著,分別是4.2個月與1.5個月。對照方案治療的患者,更傾向于在治療的早期發生進展。

              緩解率也同樣,分別為20%和2%,受西妥昔單抗+康奈菲尼方案的優勢非常顯著,患者中位緩解持續時間為6.1個月。

              2、BRAF+EGFR+MEK:緩解率13倍

              BEACON CRC試驗還分析了康奈菲尼+西妥昔單抗+binimetinib(比美替尼,一款MEK1/2抑制劑)三聯方案治療的效果,患者中位無進展生存期為4.3個月,整體緩解率為26%,優勢更大!

              除此以外,根據2021年歐洲腫瘤內科學會胃腸道腫瘤虛擬世界大會上提交的最新數據,使用康奈非尼+binimetinib+西妥昔單抗三聯方案一線治療BRAF V600突變型轉移性結直腸癌,整體緩解率47.8%,疾病控制率88%。

              3、BRAF+EGFR+PD-1:控制率96%

              這同樣是基于康奈菲尼+西妥昔單抗組合的衍生方案,采用的是康奈菲尼+西妥昔單抗+納武單抗的雙靶向+免疫組合,治療難治性微衛星穩定(MSS)、BRAF V600E突變型轉移性結直腸癌患者,數據在2022年胃腸道研討會(GI)期間公開。

              結果非常出色,三聯方案治療的患者,整體緩解率為50%,疾病控制率更是高達96%。

              EGFR:難治靶點得到重視

              提到結直腸癌的EGFR抑制劑,最經典的自然是西妥昔單抗,上面幾個靶點的聯合用藥方案中都離不開西妥昔單抗。但除了這款藥物以外,另一類專門針對部分EGFR突變亞型的藥物,正逐漸成為研發的重心。

              1、JMT-101:控制率最高100%

              我國自主研發的JMT-101,已經在結直腸癌的治療中取得了比較理想的試驗數據。根據2020年ASCO上公布的數據,接受JMT101聯合聯合mFOLFOX6治療的患者,整體緩解率達到57.1%,疾病控制率更是達到了100%。

              HER2:耐藥患者也有新方案

              HER2一直是轉移性結直腸癌重要的治療靶點。對于RAS及BRAF突變陰性的轉移性結直腸癌患者來說,HER2擴增的檢出率大約在5%左右。

              存在這類異常的患者使用EGFR抑制劑的效果并不理想;一部分原本為EGFR突變的患者,正是因為發生了HER2擴增而逐漸出現對EGFR抑制劑的獲得性耐藥。但目前臨床指南并未針對這類患者進行有針對性的治療方案推薦。

              就在今年的ESMO大會上,一項針對經治的HER2陽性結直腸癌患者的臨床試驗吸引了我們的注意。這項試驗采用了兩款HER2抑制劑聯合應用的方案,使用圖卡替尼(Tucatinib,Tukysa,妥卡替尼)聯合曲妥珠單抗(Trastuzumab,Herceptin),在這部分患者中取得了非常不錯的療效。

              根據Ⅱ期MOUNTAINEER試驗的數據,中位隨訪20.7個月時,接受圖卡替尼+曲妥珠單抗聯合方案治療的84例患者,整體緩解率為38.1%,中位緩解持續時間12.4個月,中位無進展生存期8.2個月,中位總生存期24.1個月。

              目前,針對這一適應癥的研究很多。

              此前曲妥珠單抗+拉帕替尼治療的臨床試驗當中曾取得28%的臨床緩解率;曲妥珠單抗+帕妥珠單抗的MyPathway試驗當中取得了32%的整體緩解率,中位無進展生存期為2.9個月,中位總生存期為11.5個月。

              如果結直腸癌患者發現HER2擴增,希望嘗試此類臨床試驗項目,可以咨詢基因藥物匯了解詳情,獲取進一步的幫助。

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